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Zusammensetzung
1 Wirkstofffläschchen enthält: ô
Wirkstoff: Humanes follikelstimulierendes Hormon (FSH) 75 oder 150 I.U.; humanes luteinisierendes Hormon (LH) 75 oder 150 I.U.
Zum Erreichen der angegebenen LH- Aktivität wurde humanes Choriongonadotropin (hCG) zugesetzt:
3.5-10.5 hCG für eine LH-Aktivität von 75 I.U.
7.0-21.0 I.U. hCG für eine LH-Aktivität von 150 I.U.
Excipienten: Mannitol 10 mg (Hilfsstoff).
1 Lösungsmittelampulle enthält: 1 ml physiologische Lösung (Natriumchlorid 0.9%).ô
Eigenschaften/Wirkungen
Merional enthält humanes Menopausengonadotropin (hMG), das aus dem Urin postmenopausaler Frauen gewonnen wird. Um ein Verhältnis von FSH und LH-Aktivität von ca. 1:1 zu erhalten, ist Merional durch Zusatz von humanem Choriongonadotropin (hCG) standardisiert, welches aus dem Urin schwangerer Frauen gewonnen wird. Der Urin postmenopausaler Frauen enthält nicht nur FSH und LH, sondern auch eine kleine Menge hCG-ähnliches Material. Es gibt bisher keine Anhaltspunkte dafür, dass dieses hCG-ähnliche Material und das hCG aus dem Urin schwangerer Frauen unterschiedliche Wirkprofile haben. Beide, FSH und LH-Aktivität, sind für eine normale Gametenreifung (Follikelreifung bei der Frau und Spermatogenese beim Mann) und für die gonadale Steroidbildung erforderlich. Merional kann in ausgewählten Fällen gestörter Gonadenfunktion für die Stimulation dieser beiden Prozesse verwendet werden. Zusätzlich kann es angewendet werden, um im Rahmen medizinisch assistierter Reproduktionstechniken [In-Vitro-Fertilisations (IVF)/Embryotransfer (ET)-Programme, intratubarer Gametentransfer (GIFT)] ein multifollikuläres Wachstum zu fördern.ô
Im allgemeinen wird Merional in Kombination mit einem Gonadotropin mit LH-Aktivität, wie humanes Choriongonadotropin (hCG) angewendet. Die Verabreichung von hMG und hCG erfolgt entweder aufeinanderfolgend (bei der Frau zur Induktion einer Ovulation oder zur kontrollierten Superovulation) oder kombiniert (beim Mann zur Stimulation Leydigscher Zellen).
Pharmakokinetik
FSH und LH werden in 2 Phasen eliminiert. In beiden Phasen ist die biologische Halbwertzeit von FSH länger als die von LH.
Bei 5 Patientinnen wurden nach erfolgter Hypophysektomie die folgenden Werte gefunden:
1. Phase: FSH ~ 4 h; LH ~ 20 min.
2. Phase: FSH ~ 70 h; LH ~ 4 h.
Die tatsächliche Eliminations-Halbwertzeit von hCG beträgt ungefähr 2 Tage. Wahrscheinlich aufgrund der relativ geringen hCG-Menge, konnte allerdings bei wiederholter intramuskulärer Verabreichung eines anderen hMG-Präparat, dessen equimolaren FSH/LH-Verhältniss ebenfalls durch Zusatz von hCG erreicht wurde, kein messbarer systemischer Kumulationseffekt der luteinisierenden Aktivität festgestellt werden.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Stimulation der Follikelreifung bei infertilen Frauen.
a) Einfache follikuläre Stimulation
Hypo- und normogonadotrope Anovulation mit unregelmässigen oder regelmässigen Zyklen; Lutealinsuffizienz.
Bei Patientinnen, die nicht oder nur in unzureichender Weise auf eine Behandlung mit Clomiphen reagieren.
b) Multiple follikuläre Stimulation
Bei Patientinnen, die an einem künstlichen Fortpflanzungsprogramm teilnehmen (IVF-ET, GIFT).
Dosierung/Anwendung
Merional darf in Form von intramuskulären oder subkutanen Injektionen verabreicht werden.
Induktion der Ovulation: Ziel der Behandlung ist es, innerhalb einiger Tage mit Hilfe einer individuell angepassten Dosierung von Merional einen einzigen Graafschen-Follikel zur Reife zu bringen und dann durch Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) die Ovulation auszulösen.
Die Follikelreifung wird mit Hilfe von Hormonbestimmungen kontrolliert und im Rahmen einer klinischen Untersuchung bewertet. Zu den Hormonkontrollen gehört die Bestimmung der Östrogene im Blut. Die klinische Untersuchung umfasst die Aufzeichnung der Basaltemperatur, die Bewertung des Zervixschleims und die Ermittlung der Grösse des dominanten Follikels im Ultraschallbild.
Die Behandlung mit Merional wird solange fortgesetzt, bis der Östrogenspiegel und die Grösse des dominierenden Follikels anzeigen, dass sich die Patientin in der präovulatorischen Phase befindet:
Östrogene, plasmatisch 300-800 pg (1,1-2.9 pMol)/ml
Mittlerer Durchmesser des dominierenden Follikels 18-22 mm.
Zervixindex ³ 8 Punkte (auf 12, nach Insler).
Zwei Verabreichungsschemen sind gebräuchlich:
Schema 1: Tägliche Verabreichung.
Die erste Injektion von 1 Ampulle Merional zu 75 I.U. i.m. oder s.c. wird am 4. oder am 5. Tag nach einer spontanen Menstruation oder einer induzierten Hämorrhagie verabreicht. Anschliessend wird täglich 1 Ampulle Merional zu 75 I.U. injiziert und die Behandlung wird 7 -12 Tage lang fortgesetzt, oder solange, bis eine adäquate Follikelreifung erreicht wird. Bei kombinierter Verwendung mit FSH wird die Dosierung von Merional dementsprechend vermindert. Das Ergebnis wird mittels täglicher Östrogenbestimmungen und Ultraschallkontrollen bewertet.ô
Bleibt das erwartete Ergebnis aus, so kann die Behandlung abgebrochen oder mit einer auf 2 Fläschchen/Tag (= 150 I.U. Merional) erhöhten Dosierung fortgesetzt werden. Dosen von mehr als 150 I.U. Merional täglich können verabreicht werden, falls eine ständige und geeignete Kontrolle der Patientin sichergestellt werden kann.
Die Höchstdosis sollte jedoch 450 I.U. Merional (6 Fläschchen zu 75 I.U. oder 3 Fläschchen zu 150 I.U.) täglich nicht überschreiten.
Falls hingegen der Östrogenplasmaspiegel zu schnell ansteigt (> 100% in 2-3 Tage), muss Merional niedriger dosiert werden.
24-48 Stunden nach der letzten Injektion von Merional wird eine einzige Dosis von 5000 bis 10000 I.U. hCG i.m. injiziert, vorausgesetzt, die klinischen und biochemischen Ergebnisse der Behandlung zeigen eine adäquate - jedoch keinesfalls eine übermässige - Follikelstimulation an. Die Ovulation erfolgt im allgemeinen 32-48 Stunden später. Im Fall eines Versagens kann die Verabreichung von hCG wiederholt werden (siehe Beipackzettel eines hCG-Präparates).
Schema 2: Verabreichung jeden zweiten Tag.
Bei diesem Behandlungsschema wird Merional nur alle 2 Tage verabreicht, doch sind alle anderen Behandlungsbedingungen (Anfang, Dauer und Überwachung der Behandlung; Verabreichung von hCG) mit denen von Schema 1 identisch.
Das Therapieschema 1 ist die gebräuchlichere der beiden Behandlungsmethoden.
Der Patientin wird zu täglichem Geschlechtsverkehr geraten und zwar vom Tag vor der Verabreichung von hCG bis zum Nachweis einer Ovulation. Diese sollte durch die Erhöhung der Basaltemperatur bestätigt werden. Wenn trotz nachgewiesener Ovulation keine Schwangerschaft erzielt wird, kann die Behandlung nach dem gleichen Schema während mindestens 2 Behandlungszyklen wiederholt werden. Erst bei einem anhaltenden Versagen sollte ein Behandlungszyklus mit einer erhöhten Dosierung und unter strikter endokrinologischer und ultrasonographischer Kontrolle durchgeführt werden.ô
Induktion einer multiplen Follikelreifung im Rahmen eines künstlichen Fortpflanzungsprogrammes
Die Dosierung von Merional muss jeder Patientin angepasst werden, je nach den täglichen Ergebnissen der Hormonbestimmungen und der Ultraschallüberwachung.
1. Phase: Man verabreicht 150-300 I.U. Merional täglich i.m. ab dem 3. Zyklustag, solange bis eine zufriedenstellende multiple Follikelreifung erreicht ist.
Falls Merional, wie in mehreren Protokollen vorgeschlagen, kombiniert mit Fostimon angewendet wird, muss die Dosierung von Merional dementsprechend vermindert werden.
2. Phase: Die Ovulation wird mittels einer Injektion von 5000 bis 10000 I.U. hCG ausgelöst.
Verabreichung
Die Injektionslösung sollte unmittelbar vor Gebrauch mit Hilfe einer Lösungsmittelampulle hergestellt werden. Sollte eine hohe Dosis erforderlich sein, so können bis zu 3 Fläschchen Merional zu 75 I.U. oder zu 150 I.U. in einer Lösungsmittelampulle aufgelöst werden.
Anwendungseinschränkungen
Kontraindikationen
Die Patientinnen müssen sorgfältig ausgewählt werden, um all diejenigen von der Behandlung auszuschliessen, bei denen aufgrund der Pathologie oder besonderer Bedingungen nicht mit einem Therapieerfolg zu rechnen ist.
Das betrifft insbesondere die folgenden Zustände:
- Schwangerschaft, Stillzeit,
- vorzeitige Menopause,
- bekannte Hypersensibilität auf Gonadotropinen oder auf einer der Inhaltsstoffe von Merional.
- primäre ovariale Insuffizienz ( hypergonadotroper Hypogonadismus)
- Sterilität ohne Beeinträchtigung der normalen Follikelreifung (z.B. durch tubare oder zervikale Faktoren bedingt), mit Ausnahme von Patientinnen, die an einem künstlichen Fortpflanzungsprogramm teilnehmen,
- Ovarialzysten ohne Beziehung zum polyzystischen Ovarialsyndrom,
- gynäkologische Blutungen unbekannter Ätiologie,
- hypergonadotrope Ovarialinsuffizienz,
- Hyperprolaktinämie,
- Dysfunktion der Schilddrüse oder der Nebenniere,
- Ovarial-, Endometrium- oder Mamma-Karzinom,
- Tumore der Hypophyse oder des Hypothalamus.
Vorsichtsmassnahmen
Eine Behandlung mit Gonadotropinen sollte nur durch einen Fachspezialisten mit Erfahrung in der Diagnosenstellung und Behandlung von Fertilitätsproblemen erfolgen. Jegliche andere Ursachen für Infertilität sollten vorher ausgeschlossen werden (mechanische, immunologische und andrologische).
Ferner soll der Zugang zu der notwendigen Ausstattung für die klinischen und endokrinologischen Kontrollen gewährleistet sein.
Vor Beginn der Therapie soll die Ursache der Infertilität der Patientin und ihres Partners gründlich untersucht worden sein und alle möglichen Schwangerschafts-Kontraindikationen ausgeschlossen werden.
Die Patientin und ihr Partner sollen darüber informiert worden sein, dass eine Infertilitätsbehandlung mit Gonadotropinen das Risiko einer ovarialen Überstimulation, einer Mehrlingsschwangerschaft sowie eines Spontanabortus steigert.
Ovariale Überstimulation
Um eine ovariale Überstimulation zu vermeiden, soll die Patientin während der ganzen Therapiedauer und während 2 Wochen nach Therapieabschluss mindestens jeden zweiten Tag einer klinischen und endokrinologischen Untersuchung unterworfen werden.
Eine übermässige östrogene, durch Merional verursachte Reaktion ruft im allgemeinen keine besonderen Symptome einer Überstimulation hervor. Dieses Risiko entsteht erst nach der Verabreichung von hCG.
Sollten die Hormonbestimmungen auf eine übermässige östrogene Reaktion hinweisen oder klinische oder ultrasonographische Anzeichen einer ovarialen Überstimulation auftreten, so ist die Behandlung mit Merional sofort abzusetzen und kein hCG zu injizieren (siehe: "Dosierung/Anwendung").
Die klinischen Anzeichen einer ovarialen Überstimulation sind:
In leichten bis mittelschweren Fällen: Schmerzen im Becken oder abdominales Spannungsgefühl mit vergrösserten Ovarien;
in mittelschweren bis schweren Fällen: Plötzliche und beträchtliche Hypertrophie der Ovarien, Ascites mit oder ohne Pleuraerguss und häemodynamischen Störungen, Bruch von Ovarialzysten mit nachfolgender Peritonitis.
Die Symptome einer Überstimulation treten im allgemeinen 4-8 Tage nach der Verabreichung von hCG auf.
Deshalb sind die Patientinnen noch mindestens während zwei Wochen nach der letzten Injektion zu überwachen. Sollten jedoch Symptome, die einer Überstimulation ähnlich sind, erst später als 3 Wochen nach Ende der Behandlung auftreten, so könnte die Ursache auch in einer (drohenden) Fehlgeburt oder in einer extrauterinen Schwangerschaft zu suchen sein.
Zur Behandlung einer Überstimulation mittleren Grades dürfte eine aufmerksame Kontrolle der Patientin genügen. Dagegen ist bei Ascites oder ernsthafteren Komplikationen die Patientin in ein Krankenhaus zu überweisen und u.a. elektrolytisch und häemodynamisch zu überwachen.
In seltenen Fällen kann ein ovariales Überstimulationssyndrom mit akuter Hypertrophie der Ovarien mit Flüssigkeitsverschiebung im Bauch-und Thoraxraum als auch mit schweren thromboembolischen Komplikationen einhergehen.
Letztere können in seltenen Fällen auch unabhängig von einem ovarialen Überstimulationssyndrom auftreten.
Frauen in Superovulationsbehandlung zeigen, wegen einer übermässigen östrogenen Reaktion oder einer multifollikulären Ausreifung, ein höheres Risiko, eine Überstimulation zu entwickeln.
Bei gewissen Patientinnen, besonders jedoch bei solchen, deren Amenorrhoe durch ein Stein-Leventhal-Syndrom hervorgerufen ist, können sich vorübergehend Ovarialzysten bilden. Sie verursachen im Unterleib Schmerzen unterschiedlicher Stärke und zwingen zum Absetzen der Behandlung. Um der Bildung von Ovarialzysten vorzubeugen, sollte die Patientin am Anfang der Behandlung alle zwei Tage und vom 10. Tag an täglich gynäkologisch untersucht werden.
Das Risiko einer Überstimulation sowie des Auftretens von Ovarialzysten wird jedoch auf ein Minimum reduziert, wenn die oben empfohlene Dosierung und die Vorsichtsmassnahmen genau befolgt werden. Nach Angaben von Lunenfeld tritt eine leichte Überstimulation bei weniger als 4% und eine mittelschwere bis schwere bei weniger als 1% aller behandelten Patientinnen auf.
Mehrlingsschwangerschaften
Ungefähr 20% der Schwangerschaften, die aus einer hMG /FSH Behandlung hervorgehen, sind Mehrlingsschwangerschaften, meistens Zwillinge.
Nach einem medizinisch assistierten Empfängnisprogramm steigt das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft proportional mit der Anzahl der implantierten Eizellen oder Embrionen.
Fehlgeburten
Die Häufigkeit von Spontanabortus ist höher als in der Normalbevölkerung , aber sie ist mit der bei Frauen mit Infertilitätsproblemen vergleichbar.
Ektopische Schwangerschaften können bei Frauen mit tubaren Pathologien in ihrer Vorgeschichte vorkommen.
Die Behandlung erhöht jedoch nicht das Risiko von fötalen Missbildungen im Vergleich zu Neugeborenen aus spontanen Schwangerschaften.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie X
Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen und Tieren, und die Verabreichung dieses Medikamentes an schwangere Frauen ist im Vergleich zu den möglichen Vorteilen zu riskant. Das Medikament ist für schwangere Frauen kontraindiziert.
Es ist unbekannt, ob FSH in die Muttermilch sezerniert wird und welche Auswirkungen es auf gestillte Babies haben könnte.
Dieses Medikament ist bei stillenden Frauen kontraindiziert.
Unerwünschte Wirkungen
In einigen seltenen Fällen wird über eine lokale Reaktion an der Einstichstelle sowie über Fieber und Gelenkschmerzen berichtet.
Gastrointestinale Symptome, Blähungen , abdominale Schmerzen und Brustspannung können auftreten.
Eine leichte bis mässige Vergrösserung der Ovarien und die Bildung von ovarialen Zysten sind möglich. Eine schwere ovariale Überstimulation ist selten (siehe "Vorsichtsmassnahmen" und "Kontraindikationen").
In seltenen Fällen waren intravasale Thrombosen und Embolien, sowie periphere und zerebrale Okklusionen (z.B. pulmonale Embolien, pulmonale Infarkte, zerebrale vaskuläre Okklusionen) mit einer HMG/HCG Behandlung verbunden, auch wenn keine ovariale Überstimulation vorhanden war.
Interaktionen
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind bisher nicht bekannt.
Die gleichzeitige Einnahme von Merional und Clomiphen-Zitrat kann die follikuläre Antwort verstärken, während die gleichzeitige Anwendung einer hypophysären Desensibilisierung mittels eines GnRH-Agonisten eine Erhöhung der Merional-Dosierung erforden kann, um eine adäquate ovariale Antwort zu erhalten.
Überdosierung
Die Auswirkungen einer Überdosierung mit Merional sind unbekannt.
Ein ovariales Überstimulationssyndrom kann jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe Vorsichtsmassnahmen).
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Merional sollte bei Temperaturen unter 25°C aufbewahrt werden. Es sollte nicht über das mit "EXP" auf der Packung angegebene Datum hinaus verwendet werden.
Merional soll unmittelbar nach Auflösung in dem ausgestatteten Lösungsmittel injiziert werden.
IKS-Nummern
52703
Packungen
Fläschchen 75 I.U. mit Trockensubstanz und Lösungsmittelampulle: 1* und 10* (A)ô
Fläschchen 150 I.U. mit Trockensubstanz und Lösungsmittelampulle: 1* und 10* (A)ô
Vertrieb und Produktion
IBSA Institut Biochimique SA, 6903 Lugano.
Stand der Information
Februar 2001
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